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摘要 CT010：靶向密蛋白 18.2 （CLDN18.2） 的抗体-药物偶联物 （ADC） JS107 作为单一疗法或联合疗法治疗晚期实体瘤患者 （pts） 的 I 期剂量递增和扩展研究
评论：背景：JS107 是一种单甲基 auristatin E 偶联的 CLDN18.2 特异性 ADC。JS107 在临床前研究中表现出强大的抗肿瘤活性，具有可耐受的安全性。在这里，我们报告了 JS107 单药或联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和有效性结果，该结果来自首次人体 1 期试验 （NCT05502393）。方法：在研究的 A 部分，标准疗法难治性晚期实体瘤患者在剂量递增期间用 0.15-3.5 mg/kg Q3W 的 JS107 治疗，在剂量扩展期间用 2.0 和 3.0 mg/kg Q3W 的 JS107 治疗 CLDN18.2+ 患者。在研究的 B 部分，CLDN18.2+、HER2 阴性、既往未治疗的晚期胃癌或胃食管结合部癌 （GC/GEJ） 用 JS107 联合特瑞普利单抗 （240 mg Q3W） 和 XELOX （卡培他滨和奥沙利铂）治疗，在剂量递增 （JS107 在 2.0-3 |
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分类：#xmolJournal #Week172025
评论：背景：JS107 是一种单甲基 auristatin E 偶联的 CLDN18.2 特异性 ADC。JS107 在临床前研究中表现出强大的抗肿瘤活性，具有可耐受的安全性。在这里，我们报告了 JS107 单药或联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和有效性结果，该结果来自首次人体 1 期试验 （NCT05502393）。方法：在研究的 A 部分，标准疗法难治性晚期实体瘤患者在剂量递增期间用 0.15-3.5 mg/kg Q3W 的 JS107 治疗，在剂量扩展期间用 2.0 和 3.0 mg/kg Q3W 的 JS107 治疗 CLDN18.2+ 患者。在研究的 B 部分，CLDN18.2+、HER2 阴性、既往未治疗的晚期胃癌或胃食管结合部癌 （GC/GEJ） 用 JS107 联合特瑞普利单抗 （240 mg Q3W） 和 XELOX （卡培他滨和奥沙利铂）治疗，在剂量递增 （JS107 在 2.0-3 |
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摘要 CT099： BRIGHT-2 最终分析： bireociclib 联合氟维司群作为晚期 HR+/HER2 乳腺癌患者二线内分泌治疗的 III 期试验
评论：背景：在 BRIGHT-2 （NCT05077449） 中期分析中，bireociclib （一种新型选择性 CDK4/6 抑制剂） 联合氟维司群作为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 （ABC） 患者 （pts） 的二线治疗，显著提高了无进展生存期 （PFS），安全性可耐受。在此，我们报告了 11 个月额外随访后的最终分析。方法：符合条件的 HR+/HER2-ABC 患者在既往内分泌治疗期间或之后进展，以 2：1 的比例随机接受 bireociclib（360 mg po bid）或安慰剂与氟维司群（第 1 周期 500 mg im，第 1 天，第 1 周期第 1 天，次次周期第 1 天）在每个 28 天的周期中。按内分泌抵抗 （原发性 vs 继发性） 和内脏转移 （是 vs 否） 对 PTS 进行分层。主要终点是根据 RECIST v1.1 的研究者评估的 PFS。进行了事后分析，以评估方案允许的剂量减少 |
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评论：背景：在 BRIGHT-2 （NCT05077449） 中期分析中，bireociclib （一种新型选择性 CDK4/6 抑制剂） 联合氟维司群作为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 （ABC） 患者 （pts） 的二线治疗，显著提高了无进展生存期 （PFS），安全性可耐受。在此，我们报告了 11 个月额外随访后的最终分析。方法：符合条件的 HR+/HER2-ABC 患者在既往内分泌治疗期间或之后进展，以 2：1 的比例随机接受 bireociclib（360 mg po bid）或安慰剂与氟维司群（第 1 周期 500 mg im，第 1 天，第 1 周期第 1 天，次次周期第 1 天）在每个 28 天的周期中。按内分泌抵抗 （原发性 vs 继发性） 和内脏转移 （是 vs 否） 对 PTS 进行分层。主要终点是根据 RECIST v1.1 的研究者评估的 PFS。进行了事后分析，以评估方案允许的剂量减少 |
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摘要 CT190：吉西他滨、顺铂、蛋白结合型紫杉醇 （GCN） 联合肿瘤治疗电场 （TTFields） 治疗转移性胰腺癌患者的 I/II 期、单臂、开放标签试验
评论：背景： 胰腺导管腺癌 （PDA） 是一种预后良好的疾病，转移性疾病患者的 5 年总生存率 （OS） 为 3.1%。对这种致命疾病的创新疗法的需求至关重要。TTFields 是一种新型治疗方式，它采用低强度、交变和中频电场，通过不同的机制消除癌细胞增殖。这些包括抑制有丝分裂、破坏癌细胞膜、癌细胞代谢组学失调和肿瘤微环境 （TME） 的免疫原性激活。TTFields 已获批用于多形性胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和恶性间皮瘤。PANOVA 试验显示 TTFields 联合化疗对 PDA 患者有希望的疗效。GCN 在 PDA 患者中的试验表明，GCN 对转移性疾病患者具有非凡的疗效。在这里，我们介绍了我们正在进行的临床试验，该试验调查了 TTFields 联合 GCN 在 PDA （NCT04605913） 患者中的安全性和有效性。方法： 这是一项 I/II 期试验，初始安全磨合阶段，然后是 II 期部分。该试验的主要目的是确定 |
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评论：背景： 胰腺导管腺癌 （PDA） 是一种预后良好的疾病，转移性疾病患者的 5 年总生存率 （OS） 为 3.1%。对这种致命疾病的创新疗法的需求至关重要。TTFields 是一种新型治疗方式，它采用低强度、交变和中频电场，通过不同的机制消除癌细胞增殖。这些包括抑制有丝分裂、破坏癌细胞膜、癌细胞代谢组学失调和肿瘤微环境 （TME） 的免疫原性激活。TTFields 已获批用于多形性胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和恶性间皮瘤。PANOVA 试验显示 TTFields 联合化疗对 PDA 患者有希望的疗效。GCN 在 PDA 患者中的试验表明，GCN 对转移性疾病患者具有非凡的疗效。在这里，我们介绍了我们正在进行的临床试验，该试验调查了 TTFields 联合 GCN 在 PDA （NCT04605913） 患者中的安全性和有效性。方法： 这是一项 I/II 期试验，初始安全磨合阶段，然后是 II 期部分。该试验的主要目的是确定 |
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摘要 CT223： 癌症疫苗试验平台的建设：NHS England Cancer Vaccine Launch Pad （CVLP）
评论：背景：CVLP 的建立是为了通过招募合适的患者和支持加速肿瘤组织加工来解决大规模生成个性化疫苗的过程。CVLP 是一个合作项目，包括英格兰 NHS、英格兰基因组学、卫生和社会保健部、生命科学办公室和国家健康与护理研究所 （NIHR），由英国癌症研究中心南安普敦临床试验部门提供。CVLP 被设计为一个与公司和试验无关的计划，因此它可以灵活地满足多种癌症类型的多种癌症疫苗试验的需求。方法： CVLP 旨在快速识别大量可能有资格参加试验的癌症患者，以加快疫苗对多种类型癌症的疗效证据。为了支持参与者的识别，他们的组织样本通过标准化、高质量、扩展的途径进行处理，并结合了 NHS 基因组医学服务的要素。CVLP 的主要目标是确定招募癌症患者加入个性化癌症疫苗试验平台是否可行，是否有能力在适当的时间范围内分析肿瘤样本，以及这是否导致可接受的癌症疫苗临床试验参与。由英格兰 NHS 赞助，CVLP 中纳入的第一项试验是 |
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评论：背景：CVLP 的建立是为了通过招募合适的患者和支持加速肿瘤组织加工来解决大规模生成个性化疫苗的过程。CVLP 是一个合作项目，包括英格兰 NHS、英格兰基因组学、卫生和社会保健部、生命科学办公室和国家健康与护理研究所 （NIHR），由英国癌症研究中心南安普敦临床试验部门提供。CVLP 被设计为一个与公司和试验无关的计划，因此它可以灵活地满足多种癌症类型的多种癌症疫苗试验的需求。方法： CVLP 旨在快速识别大量可能有资格参加试验的癌症患者，以加快疫苗对多种类型癌症的疗效证据。为了支持参与者的识别，他们的组织样本通过标准化、高质量、扩展的途径进行处理，并结合了 NHS 基因组医学服务的要素。CVLP 的主要目标是确定招募癌症患者加入个性化癌症疫苗试验平台是否可行，是否有能力在适当的时间范围内分析肿瘤样本，以及这是否导致可接受的癌症疫苗临床试验参与。由英格兰 NHS 赞助，CVLP 中纳入的第一项试验是 |
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摘要 LB093： 癌细胞和免疫细胞之间的昼夜节律错位驱动免疫逃逸
评论：生物钟对癌症生物学有深远的影响，包括肿瘤进展、免疫动力学和治疗效果。然而，对肿瘤微环境 （TME） 中昼夜节律调节的全面理解仍然难以捉摸。为了解决这一差距并阐明 TME 的昼夜癌细胞-免疫相互作用景观，我们从小鼠乳腺肿瘤中生成了一个时间单细胞表观基因组和转录组图谱，这些肿瘤在 24 小时周期内的四个时间点采样，共有超过 100,000 个细胞具有两种模式。我们确定了 6 种主要细胞类型，包括上皮细胞、间充质细胞、浆母细胞、T/NK 细胞、B 细胞和髓系细胞，并进一步分为 14 个细胞亚类和 36 个细胞亚型。观察到免疫细胞浸润的显著时间依赖性波动，T 细胞在夜间在 TME 中占主导地位，伴随着巨噬细胞群的减少。我们表征了跨细胞亚类的节律基因，包括癌症上皮细胞、癌症相关成纤维细胞、CD4+/CD8+T 细胞、B 细胞、巨噬细胞/单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤 T 细胞。昼夜节律基因模块的综合 |
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评论：生物钟对癌症生物学有深远的影响，包括肿瘤进展、免疫动力学和治疗效果。然而，对肿瘤微环境 （TME） 中昼夜节律调节的全面理解仍然难以捉摸。为了解决这一差距并阐明 TME 的昼夜癌细胞-免疫相互作用景观，我们从小鼠乳腺肿瘤中生成了一个时间单细胞表观基因组和转录组图谱，这些肿瘤在 24 小时周期内的四个时间点采样，共有超过 100,000 个细胞具有两种模式。我们确定了 6 种主要细胞类型，包括上皮细胞、间充质细胞、浆母细胞、T/NK 细胞、B 细胞和髓系细胞，并进一步分为 14 个细胞亚类和 36 个细胞亚型。观察到免疫细胞浸润的显著时间依赖性波动，T 细胞在夜间在 TME 中占主导地位，伴随着巨噬细胞群的减少。我们表征了跨细胞亚类的节律基因，包括癌症上皮细胞、癌症相关成纤维细胞、CD4+/CD8+T 细胞、B 细胞、巨噬细胞/单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤 T 细胞。昼夜节律基因模块的综合 |
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摘要 LB091：与传统慢病毒相比，使用 PACK-IT 平台的 T 细胞靶向慢病毒基因递送可产生具有卓越效力的 CAR-T 细胞，并能够在临床前模型中体内生成能够控制白血病的 CD19-CAR T 细胞
评论：嵌合抗原受体 （CAR）-T 细胞疗法彻底改变了 B 细胞和浆细胞恶性肿瘤患者的预后;然而，相当一部分 CAR-T 细胞受体未能获得长期疾病控制。在某些情况下，治疗失败可能归因于传统多日 CAR-T 细胞制造过程中长时间激活和离体增殖诱导的 T 细胞效力不足。此外，由于成本和难以满足供需平衡等获取障碍，只有一小部分符合条件的患者接受了商业 CAR-T 细胞疗法。为了提高抗肿瘤疗效和患者可及性，我们开发了可编程抗体介导的 T 细胞敲入 （PACK-IT） 平台。为了将基因整合到 T 细胞中，PACK-IT 平台整合了慢病毒病毒包膜蛋白的突变形式，即水泡性口炎病毒糖蛋白 （VSV-G），该蛋白可消融与天然同源受体的结合。突变型 VSV-G 与靶向 scFv 的 T 细胞的包膜表达偶联，导致 PACK-IT 平台货物特异性地在 T 细胞中递送。使用优化的抗 CD3.PACK-IT 递送 CD19 |
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评论：嵌合抗原受体 （CAR）-T 细胞疗法彻底改变了 B 细胞和浆细胞恶性肿瘤患者的预后;然而，相当一部分 CAR-T 细胞受体未能获得长期疾病控制。在某些情况下，治疗失败可能归因于传统多日 CAR-T 细胞制造过程中长时间激活和离体增殖诱导的 T 细胞效力不足。此外，由于成本和难以满足供需平衡等获取障碍，只有一小部分符合条件的患者接受了商业 CAR-T 细胞疗法。为了提高抗肿瘤疗效和患者可及性，我们开发了可编程抗体介导的 T 细胞敲入 （PACK-IT） 平台。为了将基因整合到 T 细胞中，PACK-IT 平台整合了慢病毒病毒包膜蛋白的突变形式，即水泡性口炎病毒糖蛋白 （VSV-G），该蛋白可消融与天然同源受体的结合。突变型 VSV-G 与靶向 scFv 的 T 细胞的包膜表达偶联，导致 PACK-IT 平台货物特异性地在 T 细胞中递送。使用优化的抗 CD3.PACK-IT 递送 CD19 |
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摘要 LB058：研究 SIM2 和 SIRT3 在 ER+ 乳腺癌线粒体动力学和体内平衡中的作用
评论：线粒体动力学对于细胞能量调节和体内平衡至关重要，这些过程对正常发育和乳腺癌进展至关重要。维持线粒体完整性需要在融合和裂变事件之间取得平衡，这会影响细胞代谢和氧化应激反应。最近的研究发现，乳腺上皮细胞中的抑癌基因 Singleminded-2s （SIM2s） 是线粒体形态和动力学的调节因子。我们的数据表明，雌激素受体阳性 （ER+） 乳腺癌细胞中 SIM2s 的缺失导致线粒体形态改变，线粒体融合减少 （OPA1） 和裂变增加 （DRP1）。此外，SIM2 丢失与赖氨酸残基 68 和 122 处超氧化物歧化酶 2 （SOD2） 乙酰化增加相关，表明 SIRT3 活性降低。这些发现表明 SIM2 和 SIRT3 在调节线粒体动力学和体内平衡方面存在相互作用。此外，SIRT3 在 SIM2 缺陷细胞中的药理学抑制会诱导合成致死性，突出 SIRT3 是转移性乳腺癌的潜在治疗靶点。这些结果强调了 SIM2 |
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评论：线粒体动力学对于细胞能量调节和体内平衡至关重要，这些过程对正常发育和乳腺癌进展至关重要。维持线粒体完整性需要在融合和裂变事件之间取得平衡，这会影响细胞代谢和氧化应激反应。最近的研究发现，乳腺上皮细胞中的抑癌基因 Singleminded-2s （SIM2s） 是线粒体形态和动力学的调节因子。我们的数据表明，雌激素受体阳性 （ER+） 乳腺癌细胞中 SIM2s 的缺失导致线粒体形态改变，线粒体融合减少 （OPA1） 和裂变增加 （DRP1）。此外，SIM2 丢失与赖氨酸残基 68 和 122 处超氧化物歧化酶 2 （SOD2） 乙酰化增加相关，表明 SIRT3 活性降低。这些发现表明 SIM2 和 SIRT3 在调节线粒体动力学和体内平衡方面存在相互作用。此外，SIRT3 在 SIM2 缺陷细胞中的药理学抑制会诱导合成致死性，突出 SIRT3 是转移性乳腺癌的潜在治疗靶点。这些结果强调了 SIM2 |
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摘要 LB187： YF087 是一种有效的选择性 WRN 抑制剂，特异性靶向 MSI-H 癌细胞
评论：DNA 错配修复 （MMR） 功能受损发生在各种癌症中，包括结直肠癌 （15%）、胃癌 （22%）、子宫内膜癌 （20-30%） 和卵巢癌 （10-15%）。MMR 缺陷型 （dMMR） 癌症的特征是高突变载量和重复 DNA 序列中频繁的插入和/或缺失事件，这种情况称为微卫星不稳定性高 （MSI-H）。Werner 综合征蛋白 （WRN） 对于表现出微卫星不稳定性 （MSI） 的癌细胞的存活至关重要，并且是 MSI-H/dMMR 癌症的合成致死靶点。我们已经确定了 YF087，一种高选择性、可逆且有效的 WRN 抑制剂，在体外抗增殖测定和体内癌症异种移植模型中均显示出强大的活性。YF087 在 SW48 （MSI-H） 结直肠癌细胞中 WRN 解旋酶酶法的 IC50 为 8.1 nM，在抗增殖法中 IC50 为 42 nM。YF087 在酶水平上对另一种解旋酶 BLM 表现出优异的选择性，并且在抗增殖测定中与微卫星稳定 |
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评论：DNA 错配修复 （MMR） 功能受损发生在各种癌症中，包括结直肠癌 （15%）、胃癌 （22%）、子宫内膜癌 （20-30%） 和卵巢癌 （10-15%）。MMR 缺陷型 （dMMR） 癌症的特征是高突变载量和重复 DNA 序列中频繁的插入和/或缺失事件，这种情况称为微卫星不稳定性高 （MSI-H）。Werner 综合征蛋白 （WRN） 对于表现出微卫星不稳定性 （MSI） 的癌细胞的存活至关重要，并且是 MSI-H/dMMR 癌症的合成致死靶点。我们已经确定了 YF087，一种高选择性、可逆且有效的 WRN 抑制剂，在体外抗增殖测定和体内癌症异种移植模型中均显示出强大的活性。YF087 在 SW48 （MSI-H） 结直肠癌细胞中 WRN 解旋酶酶法的 IC50 为 8.1 nM，在抗增殖法中 IC50 为 42 nM。YF087 在酶水平上对另一种解旋酶 BLM 表现出优异的选择性，并且在抗增殖测定中与微卫星稳定 |
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摘要 SY14-03： 在染色体 9p21.3 缺失癌症和微卫星不稳定癌症中利用失调的核糖体稳态
评论：合成致死性是一种现象，其中两个或多个基因的改变共同诱导细胞死亡，而单独任一基因的变化则不会，为癌症治疗提供了一种有前途的方法。事实上，针对合成致死相互作用的各种抑制剂已获得美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration） 的批准或正在进行临床试验。为了提名更多的合成致死靶点，我们分析了大规模 CRISPR 敲除筛选数据，并确定 Pelota mRNA 监测和核糖体拯救因子 （PELO） 是两种独立且经常观察到的癌症分子亚型的有前途的治疗靶点：染色体区域 9p21.3 的双等位基因缺失 （9p21.3-/-） 和微卫星不稳定性高 （MSI-H）。染色体区域 9p21.3 的纯合缺失是人类癌症中最常见的体细胞拷贝数改变之一，约占所有癌症的 15%。许多 9p21.3-/- 癌症与不良临床结果相关，包括胶质母细胞瘤、间皮瘤、尿路上皮癌、胰腺癌、食管癌和非小细胞肺癌的亚群。9p21 |
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评论：合成致死性是一种现象，其中两个或多个基因的改变共同诱导细胞死亡，而单独任一基因的变化则不会，为癌症治疗提供了一种有前途的方法。事实上，针对合成致死相互作用的各种抑制剂已获得美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration） 的批准或正在进行临床试验。为了提名更多的合成致死靶点，我们分析了大规模 CRISPR 敲除筛选数据，并确定 Pelota mRNA 监测和核糖体拯救因子 （PELO） 是两种独立且经常观察到的癌症分子亚型的有前途的治疗靶点：染色体区域 9p21.3 的双等位基因缺失 （9p21.3-/-） 和微卫星不稳定性高 （MSI-H）。染色体区域 9p21.3 的纯合缺失是人类癌症中最常见的体细胞拷贝数改变之一，约占所有癌症的 15%。许多 9p21.3-/- 癌症与不良临床结果相关，包括胶质母细胞瘤、间皮瘤、尿路上皮癌、胰腺癌、食管癌和非小细胞肺癌的亚群。9p21 |
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摘要 LB150：宏基因组学和代谢组学鉴定南德克萨斯州西班牙裔 MASLD 和肝细胞癌中的差异生物标志物
评论：背景： 里奥格兰德河谷 （RGV） 是肝细胞癌 （HCC） 和肝病的主要热点地区。HCC 通常由代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 （MASLD） 发展而来，经过单纯性脂肪变性、MASH 和肝硬化等阶段。然而，驱动进展的机制仍然知之甚少。在这项研究中，我们检查了肝脏微生物组特征，以确定区分有 HCC 风险的 MASLD 患者的特征。我们还探索了微生物组-代谢组的关联，揭示了 RGV 患者的微生物-代谢物联系。这些发现证明了微生物组在 HCC 进展中的作用，可能指导未来的诊断和治疗策略。方法： 从 MASLD 、 MASH 、 HCC 和肝硬化样本中选择 FFPE 组织块。使用 QIAamp DNA FFPE Advanced 试剂盒进行 DNA 提取，并修改方案，并使用 NanoDrop、Qubit、生物分析仪和 TapeStation 评估质量。在 Illumina MiSeq 上进行 16S |
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评论：背景： 里奥格兰德河谷 （RGV） 是肝细胞癌 （HCC） 和肝病的主要热点地区。HCC 通常由代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 （MASLD） 发展而来，经过单纯性脂肪变性、MASH 和肝硬化等阶段。然而，驱动进展的机制仍然知之甚少。在这项研究中，我们检查了肝脏微生物组特征，以确定区分有 HCC 风险的 MASLD 患者的特征。我们还探索了微生物组-代谢组的关联，揭示了 RGV 患者的微生物-代谢物联系。这些发现证明了微生物组在 HCC 进展中的作用，可能指导未来的诊断和治疗策略。方法： 从 MASLD 、 MASH 、 HCC 和肝硬化样本中选择 FFPE 组织块。使用 QIAamp DNA FFPE Advanced 试剂盒进行 DNA 提取，并修改方案，并使用 NanoDrop、Qubit、生物分析仪和 TapeStation 评估质量。在 Illumina MiSeq 上进行 16S |
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摘要 LB291： 通过 neurod1/ncam 轴监测和靶向治疗耐药性介导乳腺癌神经内分泌反分化
评论：神经内分泌乳腺癌 （NEBC） 是一种罕见的侵袭性乳腺癌亚型，以其对治疗的高度耐药性而闻名。与神经内分泌反分化 （NED） 被认为是肿瘤内异质性和治疗耐药性的关键驱动因素的前列腺、肺或胃肠胰腺肿瘤不同，NEBC 的特征仍然很差。它的稀有性，再加上它主要作为复发相关治疗逃避机制出现，给研究和临床管理带来了重大挑战。神经内分泌转分化强调了癌细胞在治疗压力下显着的可塑性。缺乏强大的患者来源的 NEBC 模型进一步阻碍了理解这种耐药状态和开发有效干预措施的进展。此外，除了通过组织病理学分析进行突触素检测外，用于临床检测或监测治疗后 NEBC 外观的可作生物标志物有限。为了研究神经内分泌介导的耐药性，我们利用我们最近开发的循环肿瘤细胞 （CTC） 类器官平台，并建立了独特的患者来源类器官 （PDO） 模型，这些模型忠实地反映了 NEBC 的关键特征，包括其肿瘤内异质性和多药耐药性。通过对源自同一患者肿瘤不同部位的匹配上皮和神经内分泌 |
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评论：神经内分泌乳腺癌 （NEBC） 是一种罕见的侵袭性乳腺癌亚型，以其对治疗的高度耐药性而闻名。与神经内分泌反分化 （NED） 被认为是肿瘤内异质性和治疗耐药性的关键驱动因素的前列腺、肺或胃肠胰腺肿瘤不同，NEBC 的特征仍然很差。它的稀有性，再加上它主要作为复发相关治疗逃避机制出现，给研究和临床管理带来了重大挑战。神经内分泌转分化强调了癌细胞在治疗压力下显着的可塑性。缺乏强大的患者来源的 NEBC 模型进一步阻碍了理解这种耐药状态和开发有效干预措施的进展。此外，除了通过组织病理学分析进行突触素检测外，用于临床检测或监测治疗后 NEBC 外观的可作生物标志物有限。为了研究神经内分泌介导的耐药性，我们利用我们最近开发的循环肿瘤细胞 （CTC） 类器官平台，并建立了独特的患者来源类器官 （PDO） 模型，这些模型忠实地反映了 NEBC 的关键特征，包括其肿瘤内异质性和多药耐药性。通过对源自同一患者肿瘤不同部位的匹配上皮和神经内分泌 |
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摘要 LB370： 肿瘤浸润淋巴细胞衍生的 CD8 克隆型浸润胶质母细胞瘤的肿瘤组织并介导肿瘤消退
评论：使用肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL） 的过继细胞疗法在治疗黑色素瘤和其他以高肿瘤突变负荷 （TMB） 为特征的“热”肿瘤方面显示出显着疗效，TMB 是一种越来越被认可的预测实体瘤免疫治疗成功的生物标志物。然而，由于免疫抑制性肿瘤微环境、抗原呈递缺陷和限制性血脑屏障，神经胶质瘤与 TMB 与免疫治疗疗效之间没有明显的相关性，阻碍了免疫治疗的有效性。我们报道了一名快速进展的高 TMB 胶质母细胞瘤患者的成功治疗，该患者使用包含 IL-2、IL-15 和 IL-21 的确定细胞因子混合物扩增了 TILs。治疗方案包括在 TIL 静脉输注前使用单剂量环磷酰胺进行淋巴细胞清除，然后在输注后使用单剂量 IL-2。值得注意的是，在间隔两周的两次 TIL 输注后实现了完全肿瘤消退。序贯颅脑 MRI 显示第二次输注后 22 天肿瘤完全缓解，肿瘤活检显示完全坏死组织转化。TIL 产物富集具有高 IFNg 产生和 CD107a |
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评论：使用肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL） 的过继细胞疗法在治疗黑色素瘤和其他以高肿瘤突变负荷 （TMB） 为特征的“热”肿瘤方面显示出显着疗效，TMB 是一种越来越被认可的预测实体瘤免疫治疗成功的生物标志物。然而，由于免疫抑制性肿瘤微环境、抗原呈递缺陷和限制性血脑屏障，神经胶质瘤与 TMB 与免疫治疗疗效之间没有明显的相关性，阻碍了免疫治疗的有效性。我们报道了一名快速进展的高 TMB 胶质母细胞瘤患者的成功治疗，该患者使用包含 IL-2、IL-15 和 IL-21 的确定细胞因子混合物扩增了 TILs。治疗方案包括在 TIL 静脉输注前使用单剂量环磷酰胺进行淋巴细胞清除，然后在输注后使用单剂量 IL-2。值得注意的是，在间隔两周的两次 TIL 输注后实现了完全肿瘤消退。序贯颅脑 MRI 显示第二次输注后 22 天肿瘤完全缓解，肿瘤活检显示完全坏死组织转化。TIL 产物富集具有高 IFNg 产生和 CD107a |
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用于癌症治疗的靶向蛋白质降解
评论：靶向蛋白质降解 （TPD） 旨在重编程泛素-蛋白酶体系统（主要的细胞蛋白质处理机制）的靶标特异性，以诱导治疗相关蛋白质的选择性泛素化和降解。自 20 多年前提出概念以来，TPD 受到广泛关注，主要是由于双功能蛋白水解靶向嵌合体 （PROTAC） 设计的改进和对分子胶降解剂潜在机制的理解。如今，PROTAC 即将获得首次临床批准，最近的结构和机制见解与技术飞跃相结合，有望在来那度胺和相关临床批准的类似物之后解锁蛋白质降解剂的合理设计。与此同时，TPD 领域正在以创纪录的速度扩展，发现了分子胶降解剂和 PROTAC 之外的新模式。在这里，我们回顾了该领域的最新进展，重点关注新发现的降解剂模式、用于癌症治疗的临床降解剂候选物的现状以及即将到来的设计方法。 |
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评论：靶向蛋白质降解 （TPD） 旨在重编程泛素-蛋白酶体系统（主要的细胞蛋白质处理机制）的靶标特异性，以诱导治疗相关蛋白质的选择性泛素化和降解。自 20 多年前提出概念以来，TPD 受到广泛关注，主要是由于双功能蛋白水解靶向嵌合体 （PROTAC） 设计的改进和对分子胶降解剂潜在机制的理解。如今，PROTAC 即将获得首次临床批准，最近的结构和机制见解与技术飞跃相结合，有望在来那度胺和相关临床批准的类似物之后解锁蛋白质降解剂的合理设计。与此同时，TPD 领域正在以创纪录的速度扩展，发现了分子胶降解剂和 PROTAC 之外的新模式。在这里，我们回顾了该领域的最新进展，重点关注新发现的降解剂模式、用于癌症治疗的临床降解剂候选物的现状以及即将到来的设计方法。 |
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分类：#xmolJournal #Week172025
类器官在研究胃癌微环境中免疫逃逸和筛选新型候选药物中的应用
评论：胃癌 （GC） 是一种普遍存在的消化系统肿瘤，是全球第五大确诊癌症，也是癌症死亡的主要原因。GC 的特点是其明显的异质性和动态演变的肿瘤微环境 （TME）。缺乏准确的疾病模型使对其机制的理解复杂化，并阻碍了新药的发现。越来越多的证据表明，使用类器官培养技术开发的 GC 类器官保留了遗传、表型和行为特征。GC 类器官在预测个体患者的治疗反应方面具有巨大潜力。本文全面概述了目前 GC 的临床治疗策略，以及类器官的历史、构建和临床应用。重点是类器官在模拟 TME 中的作用，以探索 GC 中免疫逃避和瘤内微生物群的机制，以及它们在指导临床药物治疗和促进新药筛选中的应用。此外，我们总结了 GC 类器官模型的局限性，并强调了持续技术进步的必要性，以使基础和转化肿瘤学研究受益。 |
原文链接：xmolJournal
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评论：胃癌 （GC） 是一种普遍存在的消化系统肿瘤，是全球第五大确诊癌症，也是癌症死亡的主要原因。GC 的特点是其明显的异质性和动态演变的肿瘤微环境 （TME）。缺乏准确的疾病模型使对其机制的理解复杂化，并阻碍了新药的发现。越来越多的证据表明，使用类器官培养技术开发的 GC 类器官保留了遗传、表型和行为特征。GC 类器官在预测个体患者的治疗反应方面具有巨大潜力。本文全面概述了目前 GC 的临床治疗策略，以及类器官的历史、构建和临床应用。重点是类器官在模拟 TME 中的作用，以探索 GC 中免疫逃避和瘤内微生物群的机制，以及它们在指导临床药物治疗和促进新药筛选中的应用。此外，我们总结了 GC 类器官模型的局限性，并强调了持续技术进步的必要性，以使基础和转化肿瘤学研究受益。 |
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摘要 LB309： 使用 FFPE 样本对管腔 A 和三阴性乳腺癌进行差异 DNA 甲基化分析和功能分析
评论：背景：表观遗传修饰，如 DNA 甲基化，在乳腺癌异质性中起关键作用，影响肿瘤进展和治疗反应。本研究使用福尔马林固定、石蜡包埋 （FFPE） 样本调查了管腔 A （LumA） 和三阴性乳腺癌 （TNBC） 亚型之间的差异甲基化模式。通过基因本体论和通路分析获得功能见解，以了解亚型特异性表观遗传机制。方法：使用 Illumina Infinium EPIC 芯片对 LumA （n=3） 和 TNBC （n=5） 病例的 FFPE 样本进行全基因组甲基化分析。鉴定差异甲基化 CpG 位点，对注释到差异甲基化 CpG 位点的基因进行基因本体分析和通路富集分析，以确定驱动亚型差异的生物学过程和途径。结果： 在 937,690 个原始探针中，319,514 个探针至少在一个样品中失败并被排除在进一步分析之外，因此，保留了 618,176 个探针进行分析。在 LumA 和 TNBC 病例之间共鉴定出 28 |
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评论：背景：表观遗传修饰，如 DNA 甲基化，在乳腺癌异质性中起关键作用，影响肿瘤进展和治疗反应。本研究使用福尔马林固定、石蜡包埋 （FFPE） 样本调查了管腔 A （LumA） 和三阴性乳腺癌 （TNBC） 亚型之间的差异甲基化模式。通过基因本体论和通路分析获得功能见解，以了解亚型特异性表观遗传机制。方法：使用 Illumina Infinium EPIC 芯片对 LumA （n=3） 和 TNBC （n=5） 病例的 FFPE 样本进行全基因组甲基化分析。鉴定差异甲基化 CpG 位点，对注释到差异甲基化 CpG 位点的基因进行基因本体分析和通路富集分析，以确定驱动亚型差异的生物学过程和途径。结果： 在 937,690 个原始探针中，319,514 个探针至少在一个样品中失败并被排除在进一步分析之外，因此，保留了 618,176 个探针进行分析。在 LumA 和 TNBC 病例之间共鉴定出 28 |
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摘要 LB216： 早期乳腺癌术后放疗与免疫治疗的最佳协同治疗策略探索
评论：背景： 放疗 （RT） 和免疫疗法 （IT） 在癌症治疗中的协同作用已得到越来越多的认可。然而，乳腺癌患者 RT 和 IT 的最佳顺序和剂量仍不清楚。本研究旨在确定早期乳腺癌术后 RT 和 IT 的最佳协同策略。方法： 使用国家癌症数据库，选择接受手术后接受 RT 和 IT 的 HER2 阴性早期乳腺癌患者。将患者分为 RT-first （RI 组） 或 IT-first （IR 组） 序列。使用倾向评分方法平衡基线特征。Kaplan-Meier 生存分析和加权对数秩检验评估总生存期。进行亚组分析。为了验证肿瘤负荷可能影响最佳测序选择的假设，还筛选了肿瘤负荷较高的 IV 期不能手术患者进行生存分析。结果： 共纳入 3813 例患者 （RI 组： 923 例 （24.2%）;IR 组：2890 （75.8%））。IR 组患者生存率显著提高 （p < 0.001）。接受辅助化疗的患者使用 IT |
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评论：背景： 放疗 （RT） 和免疫疗法 （IT） 在癌症治疗中的协同作用已得到越来越多的认可。然而，乳腺癌患者 RT 和 IT 的最佳顺序和剂量仍不清楚。本研究旨在确定早期乳腺癌术后 RT 和 IT 的最佳协同策略。方法： 使用国家癌症数据库，选择接受手术后接受 RT 和 IT 的 HER2 阴性早期乳腺癌患者。将患者分为 RT-first （RI 组） 或 IT-first （IR 组） 序列。使用倾向评分方法平衡基线特征。Kaplan-Meier 生存分析和加权对数秩检验评估总生存期。进行亚组分析。为了验证肿瘤负荷可能影响最佳测序选择的假设，还筛选了肿瘤负荷较高的 IV 期不能手术患者进行生存分析。结果： 共纳入 3813 例患者 （RI 组： 923 例 （24.2%）;IR 组：2890 （75.8%））。IR 组患者生存率显著提高 （p < 0.001）。接受辅助化疗的患者使用 IT |
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摘要 LB311：解剖和靶向 EZH2 在癌症中的非经典致癌活性
评论：在许多人类癌症类型中，Zeste 同源物增强子 2 （EZH2） 的表达与较差的结果密切相关。此外，大约 20-25% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 患者在其催化 SET 结构域内的 Tyr-646 残基处包含 EZH2 的体细胞突变，导致 EZH2 功能获得 （GOF）。因此，EZH2 代表一个突出的肿瘤靶标，靶向其酶活性的小分子抑制剂正在临床评估中，其中一些（即 他泽司他）FDA 批准用于治疗淋巴瘤和上皮肉瘤。然而，这些 EZH2 酶抑制剂经常面临无效或耐药等问题，迫切需要针对 EZH2 的新治疗策略。传统上，EZH2 被视为多梳抑制复合物 2 （PRC2） 的催化亚基，其诱导组蛋白 H3 赖氨酸 27 （H3K27me3） 的三甲基化，以抑制靶基因表达，例如肿瘤抑制基因和免疫相关基因。我们最近表明，EZH2 的致癌功能远远超出了 PRC2 及其对 H3K27me3 沉积的酶功能，并具有新的 |
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评论：在许多人类癌症类型中，Zeste 同源物增强子 2 （EZH2） 的表达与较差的结果密切相关。此外，大约 20-25% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 患者在其催化 SET 结构域内的 Tyr-646 残基处包含 EZH2 的体细胞突变，导致 EZH2 功能获得 （GOF）。因此，EZH2 代表一个突出的肿瘤靶标，靶向其酶活性的小分子抑制剂正在临床评估中，其中一些（即 他泽司他）FDA 批准用于治疗淋巴瘤和上皮肉瘤。然而，这些 EZH2 酶抑制剂经常面临无效或耐药等问题，迫切需要针对 EZH2 的新治疗策略。传统上，EZH2 被视为多梳抑制复合物 2 （PRC2） 的催化亚基，其诱导组蛋白 H3 赖氨酸 27 （H3K27me3） 的三甲基化，以抑制靶基因表达，例如肿瘤抑制基因和免疫相关基因。我们最近表明，EZH2 的致癌功能远远超出了 PRC2 及其对 H3K27me3 沉积的酶功能，并具有新的 |
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