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68Ga-NK224 PET/CT 用于 PD-L1 表达和肿瘤间异质性的无创评估：一项转化探索性研究
评论：背景： 本研究开发了 68Ga-NK224，一种靶向人 PD-L1 的新型基于肽的放射性示踪剂，以评估 68Ga-NK224 PET/CT 在前瞻性研究者发起的试验中评估 PD-L1 表达和肿瘤异质性的可行性。方法： 在临床前研究中，NK224 用 68Ga标记。使用具有不同 PD-L1 表达水平的肿瘤模型进行小动物 PET 、生物分布和阻断研究，以评估 68Ga-NK224 在体内的靶向能力和特异性。序列号 68Ga-NK224 PET 评估了 PD-L1 抗体给药后的目标占有率。在临床研究中，前瞻性招募了 37 例接受 68Ga-NK224 PET/CT 的非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者，通过免疫组化评估 PD-L1 表达，并分析与 68Ga-NK224 摄取的相关性。结果： 临床前研究表明，68Ga-NK224 表现出高肿瘤摄取和快速清除，产生良好的肿瘤背景对比。在人 CD34 + |
原文链接：xmolJournal
分类：#xmolJournal #Week192025
评论：背景： 本研究开发了 68Ga-NK224，一种靶向人 PD-L1 的新型基于肽的放射性示踪剂，以评估 68Ga-NK224 PET/CT 在前瞻性研究者发起的试验中评估 PD-L1 表达和肿瘤异质性的可行性。方法： 在临床前研究中，NK224 用 68Ga标记。使用具有不同 PD-L1 表达水平的肿瘤模型进行小动物 PET 、生物分布和阻断研究，以评估 68Ga-NK224 在体内的靶向能力和特异性。序列号 68Ga-NK224 PET 评估了 PD-L1 抗体给药后的目标占有率。在临床研究中，前瞻性招募了 37 例接受 68Ga-NK224 PET/CT 的非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者，通过免疫组化评估 PD-L1 表达，并分析与 68Ga-NK224 摄取的相关性。结果： 临床前研究表明，68Ga-NK224 表现出高肿瘤摄取和快速清除，产生良好的肿瘤背景对比。在人 CD34 + |
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Ribociblib 与阿霉素序贯联合治疗未接受过蒽环类药物的晚期软组织肉瘤：剂量探索 1B 期研究的结果
评论：目的：阿霉素是转移性软组织肉瘤 （STS） 的一线治疗药物。Ribociclib 是一种 CDK 4/6 抑制剂，靶向视网膜母细胞瘤通路，诱导细胞周期停滞在 G1/S 细胞周期检查点。我们假设在阿霉素之前给予 ribociclib 以同步肿瘤细胞之间的细胞周期进程可能会增强阿霉素的疗效。患者和方法： 未接受过阿霉素治疗的转移性 STS 患者被纳入这项 1b 期研究。每 21 天，受试者每天接受 ribociclib 7 天，然后在给予阿霉素之前接受 3 天无治疗。主要目标是确定测序药物组合的推荐 2 期剂量 （RP2D）。次要目标包括无进展生存期和客观缓解率 （ORR）。探索性相关研究评估了药代动力学 （PK） 和药效学测量。结果： 在 38 例筛选的患者中，16 例入组，15 例可评估剂量测定。排除的最常见原因是缺乏正常的视网膜母细胞瘤蛋白 （pRb） 表达。在剂量水平 0 （ribociclib |
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评论：目的：阿霉素是转移性软组织肉瘤 （STS） 的一线治疗药物。Ribociclib 是一种 CDK 4/6 抑制剂，靶向视网膜母细胞瘤通路，诱导细胞周期停滞在 G1/S 细胞周期检查点。我们假设在阿霉素之前给予 ribociclib 以同步肿瘤细胞之间的细胞周期进程可能会增强阿霉素的疗效。患者和方法： 未接受过阿霉素治疗的转移性 STS 患者被纳入这项 1b 期研究。每 21 天，受试者每天接受 ribociclib 7 天，然后在给予阿霉素之前接受 3 天无治疗。主要目标是确定测序药物组合的推荐 2 期剂量 （RP2D）。次要目标包括无进展生存期和客观缓解率 （ORR）。探索性相关研究评估了药代动力学 （PK） 和药效学测量。结果： 在 38 例筛选的患者中，16 例入组，15 例可评估剂量测定。排除的最常见原因是缺乏正常的视网膜母细胞瘤蛋白 （pRb） 表达。在剂量水平 0 （ribociclib |
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PD-L1 的 N-糖基化调节靶向 PD-L1 和 PD-1 的免疫检查点阻断的疗效
评论：PD-L1/PD-1 通路对免疫调节至关重要，已成为癌症免疫治疗的靶点。然而，为了改善患者对免疫检查点阻断 （ICB） 疗法的选择，需要更好的选择标准。本研究探讨了 PD-L1 的 N-糖基化如何影响其与 PD-1 和 ICB 功效的相互作用，重点关注其四个 N-连接糖基化位点：N35、N192、N200 和 N219。使用人工免疫检查点报告基因测定 （IcAR-PD1） 测试人 PD-L1 糖基化突变体（在每个位点或所有四个位点一起 （Nx4））与 PD-1 的功能相互作用。使用人乳腺癌细胞系 （MDA-MB231 和 MCF7） 以及表达糖基化突变体的 A375 黑色素瘤和 A549 肺癌细胞评估抗 PD-L1 和抗 PD-1 抗体的阻断功效。通过使用人 CD8+ T 细胞的离体活化和细胞毒性测定验证了结果。PD-L1N35A 突变体与 PD-1 的结合未被抗 PD-L1 和抗 PD-1 |
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评论：PD-L1/PD-1 通路对免疫调节至关重要，已成为癌症免疫治疗的靶点。然而，为了改善患者对免疫检查点阻断 （ICB） 疗法的选择，需要更好的选择标准。本研究探讨了 PD-L1 的 N-糖基化如何影响其与 PD-1 和 ICB 功效的相互作用，重点关注其四个 N-连接糖基化位点：N35、N192、N200 和 N219。使用人工免疫检查点报告基因测定 （IcAR-PD1） 测试人 PD-L1 糖基化突变体（在每个位点或所有四个位点一起 （Nx4））与 PD-1 的功能相互作用。使用人乳腺癌细胞系 （MDA-MB231 和 MCF7） 以及表达糖基化突变体的 A375 黑色素瘤和 A549 肺癌细胞评估抗 PD-L1 和抗 PD-1 抗体的阻断功效。通过使用人 CD8+ T 细胞的离体活化和细胞毒性测定验证了结果。PD-L1N35A 突变体与 PD-1 的结合未被抗 PD-L1 和抗 PD-1 |
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剂量递增立体定向放疗与疼痛性骨转移的常规放疗 （ROBOMET）：一项多中心、患者设盲的随机临床试验
评论：临床肿瘤学杂志，提前印刷。 |
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新一代 KRAS-G12C 抑制剂 D3S-001 前景广阔
评论：共价 KRAS-G12C 抑制剂 adagrasib 和 sotorasib 被批准用于既往接受过治疗的 KRASG12C 突变型非小细胞肺癌 （NSCLC） 或结直肠癌 （CRC） 患者;然而，这些药物的疗效在很大程度上受到次优靶标参与的限制。现在，来自正在进行的单臂 I/II 期试验的数据表明，D3S-001（也称为 elisrasib）是下一代 KRAS-G12C 抑制剂，具有更高的效力、更快的靶标结合动力学，从而降低了对生长因子刺激的核苷酸交换的敏感性，可能改善了抗肿瘤活性。 在该试验的 Ia 期中，42 例既往接受过治疗的晚期 KRASG12C 突变 NSCLC （n = 25）、CRC （n = 13） 或胰腺导管腺癌 （PDAC;n = 4） 接受不同剂量的 D3S-001，主要终点为安全性、耐受性、最大耐受剂量 （MTD） 和推荐的 II 期剂量 （RP2D）。D3S-001 |
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评论：共价 KRAS-G12C 抑制剂 adagrasib 和 sotorasib 被批准用于既往接受过治疗的 KRASG12C 突变型非小细胞肺癌 （NSCLC） 或结直肠癌 （CRC） 患者;然而，这些药物的疗效在很大程度上受到次优靶标参与的限制。现在，来自正在进行的单臂 I/II 期试验的数据表明，D3S-001（也称为 elisrasib）是下一代 KRAS-G12C 抑制剂，具有更高的效力、更快的靶标结合动力学，从而降低了对生长因子刺激的核苷酸交换的敏感性，可能改善了抗肿瘤活性。 在该试验的 Ia 期中，42 例既往接受过治疗的晚期 KRASG12C 突变 NSCLC （n = 25）、CRC （n = 13） 或胰腺导管腺癌 （PDAC;n = 4） 接受不同剂量的 D3S-001，主要终点为安全性、耐受性、最大耐受剂量 （MTD） 和推荐的 II 期剂量 （RP2D）。D3S-001 |
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靶向 HER2-ELF3-KRAS 轴：KRASG13D 结直肠癌的新型治疗策略
评论：结直肠癌 （CRC） 是全球最普遍的癌症之一，KRAS 突变在其肿瘤发生中起着重要作用。在 KRAS 变体中，G13D 突变与不良预后和独特的生物学行为有关。本研究侧重于 HER2 的作用，HER2 是一种关键的预后和预测生物标志物，在调节 KRASG13D 突变 CRC 的独特特征中的作用。我们确定了一个涉及 HER2 、 ELF3 和 KRAS 的新型转录调控网络，其中 ELF3 作为在 HER2 过表达条件下调节 KRAS 表达的关键转录因子 （TF）。我们的研究结果表明，这个 HER2-ELF3-KRAS 轴仅在 KRASG13D 中被激活，驱动侵袭性致癌特征并赋予对西妥昔单抗 （CTX） 治疗的耐药性。通过对基因表达谱的全面分析，我们证明 HER2 是 KRASG13D CRC 的关键治疗靶点。为了进一步探索这一点，我们引入了 YK1，这是一种小分子抑制剂，旨在破坏 ELF3-MED23 |
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评论：结直肠癌 （CRC） 是全球最普遍的癌症之一，KRAS 突变在其肿瘤发生中起着重要作用。在 KRAS 变体中，G13D 突变与不良预后和独特的生物学行为有关。本研究侧重于 HER2 的作用，HER2 是一种关键的预后和预测生物标志物，在调节 KRASG13D 突变 CRC 的独特特征中的作用。我们确定了一个涉及 HER2 、 ELF3 和 KRAS 的新型转录调控网络，其中 ELF3 作为在 HER2 过表达条件下调节 KRAS 表达的关键转录因子 （TF）。我们的研究结果表明，这个 HER2-ELF3-KRAS 轴仅在 KRASG13D 中被激活，驱动侵袭性致癌特征并赋予对西妥昔单抗 （CTX） 治疗的耐药性。通过对基因表达谱的全面分析，我们证明 HER2 是 KRASG13D CRC 的关键治疗靶点。为了进一步探索这一点，我们引入了 YK1，这是一种小分子抑制剂，旨在破坏 ELF3-MED23 |
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DCIS 的主动监测在短期研究中显示出前景
评论：“结果非常具有挑衅性，颠覆了我们一直以来的假设，这就是为什么它是一项如此重要的研究——因为它挑战了教条。” —Shelley Hwang，医学博士，公共卫生硕士 第一项研究对低风险导管原位癌 （DCIS） 患者进行主动监测与手术的比较，其早期结果支持主动监测的短期安全性。 研究人员发布了一项前瞻性随机临床试验的 2 年结果，该试验称为比较手术与监测有或没有内分泌治疗 （COMET） 研究。结果显示，两组的浸润性癌发生率均较低，但接受手术 （或指南一致治疗） 的 DCIS 患者浸润性癌发生率略高于接受主动监测的组。尽管该研究是一项初步分析，但研究结果让研究人员感到鼓舞。 “我认为我们还没有足够的长期数据来为 DCIS 患者提供主动监测，因为两年很短，但如果这些结果得到支持并在五年内持久，我们也许能够开始将其作为一种可能的选择，”联合首席研究员 Shelley Hwang 医学博士、公共卫生 |
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评论：“结果非常具有挑衅性，颠覆了我们一直以来的假设，这就是为什么它是一项如此重要的研究——因为它挑战了教条。” —Shelley Hwang，医学博士，公共卫生硕士 第一项研究对低风险导管原位癌 （DCIS） 患者进行主动监测与手术的比较，其早期结果支持主动监测的短期安全性。 研究人员发布了一项前瞻性随机临床试验的 2 年结果，该试验称为比较手术与监测有或没有内分泌治疗 （COMET） 研究。结果显示，两组的浸润性癌发生率均较低，但接受手术 （或指南一致治疗） 的 DCIS 患者浸润性癌发生率略高于接受主动监测的组。尽管该研究是一项初步分析，但研究结果让研究人员感到鼓舞。 “我认为我们还没有足够的长期数据来为 DCIS 患者提供主动监测，因为两年很短，但如果这些结果得到支持并在五年内持久，我们也许能够开始将其作为一种可能的选择，”联合首席研究员 Shelley Hwang 医学博士、公共卫生 |
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被诊断患有癌症的女性的活产率显着降低
评论：根据丹麦一项基于登记的队列研究，在育龄期被诊断出患有癌症的女性的活产率明显低于未患癌症的女性。 研究人员发现，癌症诊断后的活产率随着年龄的增长而逐渐下降，并且因特定癌症而异。患有白血病、乳腺癌和妇科或中枢神经系统癌症的女性癌症后首次活产率最低。 “数据证实，大多数年轻癌症患者应该尽快被转介进行生育力保存咨询，即使他们对生孩子感到矛盾，”康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院分子生殖和生育力保存实验室主任、医学博士、博士 Kutluk Oktay 说。“我认为我们在美国的这一领域取得了重大进展，但在世界各地，甚至在这里，也存在一些异质性。” 该研究发表在《癌症幸存者杂志》（doi：10.1007/s11764-024-01720-1）上。 |
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评论：根据丹麦一项基于登记的队列研究，在育龄期被诊断出患有癌症的女性的活产率明显低于未患癌症的女性。 研究人员发现，癌症诊断后的活产率随着年龄的增长而逐渐下降，并且因特定癌症而异。患有白血病、乳腺癌和妇科或中枢神经系统癌症的女性癌症后首次活产率最低。 “数据证实，大多数年轻癌症患者应该尽快被转介进行生育力保存咨询，即使他们对生孩子感到矛盾，”康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院分子生殖和生育力保存实验室主任、医学博士、博士 Kutluk Oktay 说。“我认为我们在美国的这一领域取得了重大进展，但在世界各地，甚至在这里，也存在一些异质性。” 该研究发表在《癌症幸存者杂志》（doi：10.1007/s11764-024-01720-1）上。 |
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晚期 NSCLC-A 的免疫疗法联合或不联合化疗 危害和益处的微妙平衡。
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对早期乳腺癌 BRCA 携带者的对侧乳房进行预防性照射：一项非随机临床试验。
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免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的危害-效益平衡。
评论：重要性免疫检查点抑制剂 （ICI） 疗法治疗肺癌的益处和危害因群体而异，包括那些在随机临床试验中通常代表性不足的群体。目的 量化含 ICI 方案对非小细胞肺癌个体的利弊，并评估优先亚组之间的异质性。设计、设置和参与者 这项回顾性队列研究于 2024 年进行，使用了 2013 年至 2019 年的监测、流行病学和最终结果 （SEER） 医疗保险数据，这些数据是 66 岁或以上患有非小细胞肺癌且暴露于任何 ICI 的个体。暴露 ICI + 化疗，单一 ICI（参考组）。主要结局 严重免疫相关不良事件 （irAE;伤害） 和死亡率 （当延迟死亡率是益处时）。使用经过验证的诊断和药物代码定义严重的 irAE。死亡率是根据 Medicare 数据确定的。估计风险比 （HRs），并根据 ICI 是用作第一次还是第二次或以后的全身抗癌治疗 （SACT） 以及由先前存在的自身免疫性疾病、性别和年龄定义的亚组对 |
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评论：重要性免疫检查点抑制剂 （ICI） 疗法治疗肺癌的益处和危害因群体而异，包括那些在随机临床试验中通常代表性不足的群体。目的 量化含 ICI 方案对非小细胞肺癌个体的利弊，并评估优先亚组之间的异质性。设计、设置和参与者 这项回顾性队列研究于 2024 年进行，使用了 2013 年至 2019 年的监测、流行病学和最终结果 （SEER） 医疗保险数据，这些数据是 66 岁或以上患有非小细胞肺癌且暴露于任何 ICI 的个体。暴露 ICI + 化疗，单一 ICI（参考组）。主要结局 严重免疫相关不良事件 （irAE;伤害） 和死亡率 （当延迟死亡率是益处时）。使用经过验证的诊断和药物代码定义严重的 irAE。死亡率是根据 Medicare 数据确定的。估计风险比 （HRs），并根据 ICI 是用作第一次还是第二次或以后的全身抗癌治疗 （SACT） 以及由先前存在的自身免疫性疾病、性别和年龄定义的亚组对 |
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2010-2019 年美国早发性和高龄期年龄组的癌症发病率和死亡率趋势。
评论：在美国，一些癌症的发病率在早发年龄组中有所增加。对于其中许多癌症，老年人群的发病率也有所增加，这表明风险因素患病率变化和/或检测改进的影响可能会影响整个年龄段的风险。 |
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JAB-3312 是一种有效的变构 SHP2 抑制剂，可增强 RTK/RAS/MAPK 和 PD-1 阻断疗法的疗效
评论：目的：最近的进展已经看到了针对 RTK/RAS/MAPK 通路的靶向疗法的发展，当该通路异常激活时，会驱动许多癌症适应症的恶性转化。然而，靶向单分子的抑制剂的疗效会因通路反馈激活和获得性耐药性而减弱。我们试图评估 JAB-3312 （Sitneprotafib） 在 RTK/RAS/MAPK 通路靶向联合治疗中的应用。此外，SHP2 在 PD-1 介导的免疫抑制中起着至关重要的作用。还探讨了 JAB-3312 与 PD-1 阻断疗法的合理结合。实验设计： 应用生化和细胞测定来评估 JAB-3312 在 SHP2 抑制中的效力。使用肿瘤细胞系、细胞系和患者来源的异种移植物来测试 JAB-3312 与 KRASG12C、MEK、EGFR 和 PD-1 抑制剂的不同组合。结果： JAB-3312 在体外产生有效的 SHP2 活性抑制和下游 ERK 磷酸化，IC50 分别为 1.44 nM 和 0 |
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评论：目的：最近的进展已经看到了针对 RTK/RAS/MAPK 通路的靶向疗法的发展，当该通路异常激活时，会驱动许多癌症适应症的恶性转化。然而，靶向单分子的抑制剂的疗效会因通路反馈激活和获得性耐药性而减弱。我们试图评估 JAB-3312 （Sitneprotafib） 在 RTK/RAS/MAPK 通路靶向联合治疗中的应用。此外，SHP2 在 PD-1 介导的免疫抑制中起着至关重要的作用。还探讨了 JAB-3312 与 PD-1 阻断疗法的合理结合。实验设计： 应用生化和细胞测定来评估 JAB-3312 在 SHP2 抑制中的效力。使用肿瘤细胞系、细胞系和患者来源的异种移植物来测试 JAB-3312 与 KRASG12C、MEK、EGFR 和 PD-1 抑制剂的不同组合。结果： JAB-3312 在体外产生有效的 SHP2 活性抑制和下游 ERK 磷酸化，IC50 分别为 1.44 nM 和 0 |
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降低风险的手术与年轻 BRCA 携带者乳腺癌生存率之间的关联：一项国际队列研究
评论： 背景 几乎没有证据表明降低风险手术对既往有乳腺癌病史的年轻 BRCA 携带者的影响。我们调查了降低风险的乳房切除术 （RRM） 或降低风险的输卵管卵巢切除术 （RRSO） 或两者之间的关联，与既往患有乳腺癌的年轻 BRCA 携带者的大型全球队列中的生存结局之间的关联。 方法 BRCA BCY 合作是一项以医院为基础的国际回顾性队列研究，在五大洲的 109 个中心进行，包括携带种系 BRCA1、BRCA2 或两者兼而有之、致病性或可能致病性变异的女性，并在 2000 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间在 40 岁或以下被诊断患有 I-III 期浸润性乳腺癌。本分析的主要目的是确定 RRM 或 RRSO 与年轻 BRCA 携带者乳腺癌总生存期之间的相关性。主要终点是总生存期。这项研究已在 ClinicalTrials.gov， NCT03673306 注册。 发现 |
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评论： 背景 几乎没有证据表明降低风险手术对既往有乳腺癌病史的年轻 BRCA 携带者的影响。我们调查了降低风险的乳房切除术 （RRM） 或降低风险的输卵管卵巢切除术 （RRSO） 或两者之间的关联，与既往患有乳腺癌的年轻 BRCA 携带者的大型全球队列中的生存结局之间的关联。 方法 BRCA BCY 合作是一项以医院为基础的国际回顾性队列研究，在五大洲的 109 个中心进行，包括携带种系 BRCA1、BRCA2 或两者兼而有之、致病性或可能致病性变异的女性，并在 2000 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间在 40 岁或以下被诊断患有 I-III 期浸润性乳腺癌。本分析的主要目的是确定 RRM 或 RRSO 与年轻 BRCA 携带者乳腺癌总生存期之间的相关性。主要终点是总生存期。这项研究已在 ClinicalTrials.gov， NCT03673306 注册。 发现 |
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