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了解免疫检查点抑制剂治疗的已建立和新兴生物标志物
评论：免疫检查点抑制剂 （ICI） 改善了许多不同癌症患者的预后。这些抗体靶向程序性细胞死亡 1 （PD-1） 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 （CTLA-4） 等分子，这些分子通常起到限制免疫活性的作用。ICIs 治疗可重新激活 T 细胞，以高度特异性的方式破坏肿瘤细胞，这在一些患者中可导致显着缓解和持久的疾病控制。在过去的十年中，人们投入了大量精力来表征驱动 ICI 治疗疗效和耐药性的因素。美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准的 ICI 治疗生物标志物有助于对癌症患者进行更明智的治疗，并改变了精准肿瘤学领域。然而，针对癌症的适应性免疫很复杂，新的数据揭示了其他生物标志物的潜在用途。在本综述中，我们讨论了目前批准的生物标志物的效用，并强调了新兴生物标志物如何进一步改善对受益于 ICIs 的患者的识别。 |
原文链接：xmolJournal
分类：#xmolJournal #Week132025
评论：免疫检查点抑制剂 （ICI） 改善了许多不同癌症患者的预后。这些抗体靶向程序性细胞死亡 1 （PD-1） 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 （CTLA-4） 等分子，这些分子通常起到限制免疫活性的作用。ICIs 治疗可重新激活 T 细胞，以高度特异性的方式破坏肿瘤细胞，这在一些患者中可导致显着缓解和持久的疾病控制。在过去的十年中，人们投入了大量精力来表征驱动 ICI 治疗疗效和耐药性的因素。美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准的 ICI 治疗生物标志物有助于对癌症患者进行更明智的治疗，并改变了精准肿瘤学领域。然而，针对癌症的适应性免疫很复杂，新的数据揭示了其他生物标志物的潜在用途。在本综述中，我们讨论了目前批准的生物标志物的效用，并强调了新兴生物标志物如何进一步改善对受益于 ICIs 的患者的识别。 |
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倡导变革 — 整合整个药物发现和开发连续体的工作
评论：近几十年来，我们见证了肿瘤学的巨大进步，个性化医疗的突破、癌症生物学的基本发现、生物技术的进步以及数据科学日益增长的力量使各种模式和适应症的药物批准有所增加。然而，癌症仍然是全球死亡的主要原因，这凸显了对临床护理采取变革性方法的必要性。我们建议改变产学合作，重新调整文化和财务优先事项，在整个研究连续体中利用药物研发的进步和学术创新。 |
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利用真实世界数据推进生物标志物发现和精准肿瘤学
评论：精准肿瘤学的前提是在护理点大规模部署强大的生物标志物的可用性。尽管概念简单，但由于当前诊断平台的局限性、耐药性的出现以及对癌症发病机制和宿主免疫反应的不完全了解，精准肿瘤学在实践中往往失败。在这里，我们讨论了使用真实世界数据，包括特殊反应者分析，来确定治疗反应的生物标志物以及克服更广泛采用精准肿瘤学范式的障碍的策略。 |
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评论：精准肿瘤学的前提是在护理点大规模部署强大的生物标志物的可用性。尽管概念简单，但由于当前诊断平台的局限性、耐药性的出现以及对癌症发病机制和宿主免疫反应的不完全了解，精准肿瘤学在实践中往往失败。在这里，我们讨论了使用真实世界数据，包括特殊反应者分析，来确定治疗反应的生物标志物以及克服更广泛采用精准肿瘤学范式的障碍的策略。 |
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急性早幼粒细胞白血病之后的全反式维甲酸
评论：全反式维甲酸 （ATRA） 是一种已知的造血调节因子，是治疗急性早幼粒细胞白血病 （APL） 的既定治疗方案的关键组成部分。在本期 Cancer Cell 中，Mosialou 等人提出了一种基于生态位的 ATRA 靶向成骨细胞的机制，将 ATRA 治疗重新用于 APL 之外。 |
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评论：全反式维甲酸 （ATRA） 是一种已知的造血调节因子，是治疗急性早幼粒细胞白血病 （APL） 的既定治疗方案的关键组成部分。在本期 Cancer Cell 中，Mosialou 等人提出了一种基于生态位的 ATRA 靶向成骨细胞的机制，将 ATRA 治疗重新用于 APL 之外。 |
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溶瘤病毒的离散魅力：迈向终点线
评论：溶瘤病毒 （OV） 正在被优化以治疗癌症，包括脑、卵巢、肺和胰腺肿瘤。最近的进展包括复制腺病毒和单纯疱疹病毒 1 （HSV-1） 与治疗性转基因相结合，结合连续注射和通过重定向进行全身递送，如腺相关病毒 9 （AAV9） 所实现的。临床试验显示出有希望的疗效。在这里，我们总结了与基于 OV 的癌症疗法相关的进展和挑战，并讨论了它们的作用机制和提高 OV 治疗疗效的策略。 |
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评论：溶瘤病毒 （OV） 正在被优化以治疗癌症，包括脑、卵巢、肺和胰腺肿瘤。最近的进展包括复制腺病毒和单纯疱疹病毒 1 （HSV-1） 与治疗性转基因相结合，结合连续注射和通过重定向进行全身递送，如腺相关病毒 9 （AAV9） 所实现的。临床试验显示出有希望的疗效。在这里，我们总结了与基于 OV 的癌症疗法相关的进展和挑战，并讨论了它们的作用机制和提高 OV 治疗疗效的策略。 |
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单细胞空间多组学揭示癌症相关成纤维细胞的保守空间亚型和细胞邻域
评论：癌症相关成纤维细胞 （CAF） 是一种多方面的细胞群，对于塑造肿瘤微环境 （TME） 和影响治疗反应至关重要。表征复杂组织环境中 CAFs 的空间组织和相互作用为肿瘤生物学和免疫生物学提供了重要的见解。在这项研究中，通过对 7 个空间转录组学和蛋白质组学平台上来自 10 种癌症类型的 1400 多万个细胞进行综合分析，我们发现、验证和表征了四种不同的空间 CAF 亚型。这些亚型在癌症类型中是保守的，并且独立于空间组学平台。值得注意的是，它们表现出不同的空间组织模式、相邻细胞组成、相互作用网络和转录组学特征。它们的丰度和组成因组织而异，塑造了 TME 特征，例如肿瘤浸润免疫细胞的水平、分布和状态组成、肿瘤免疫表型和患者生存率。这项研究丰富了我们对癌症中 CAF 空间异质性的理解，并为靶向和调节 CAFs 的新方法铺平了道路。 |
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评论：癌症相关成纤维细胞 （CAF） 是一种多方面的细胞群，对于塑造肿瘤微环境 （TME） 和影响治疗反应至关重要。表征复杂组织环境中 CAFs 的空间组织和相互作用为肿瘤生物学和免疫生物学提供了重要的见解。在这项研究中，通过对 7 个空间转录组学和蛋白质组学平台上来自 10 种癌症类型的 1400 多万个细胞进行综合分析，我们发现、验证和表征了四种不同的空间 CAF 亚型。这些亚型在癌症类型中是保守的，并且独立于空间组学平台。值得注意的是，它们表现出不同的空间组织模式、相邻细胞组成、相互作用网络和转录组学特征。它们的丰度和组成因组织而异，塑造了 TME 特征，例如肿瘤浸润免疫细胞的水平、分布和状态组成、肿瘤免疫表型和患者生存率。这项研究丰富了我们对癌症中 CAF 空间异质性的理解，并为靶向和调节 CAFs 的新方法铺平了道路。 |
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癌症中的翻译失调作为靶向抗原的来源
评论：主要组织相容性复合体 （MHC） 分子呈递的异常肽是肿瘤根除的靶标，因为这些肽可被 T 细胞识别为外来肽。恶性细胞中的蛋白质合成失调，这可能导致异常肽的产生和呈递，这些肽可用于基于 T 细胞的疗法。为了研究翻译失调在免疫肿瘤控制中的作用，我们通过删除肿瘤细胞中的 tRNA wybutosine （yW） 合成蛋白 2 （TYW2） 来破坏翻译保真度，并使用免疫肽组学、基因组学和功能测定表征对翻译保真度和免疫原性的下游影响。这些分析表明，TYW2 敲除 （KO） 细胞产生免疫原性框外肽。此外，Tyw2 缺失会增加肿瘤免疫原性，并导致体内抗程序性细胞死亡 1 （PD-1） 检查点阻断敏感性 。重要的是，TYW2 表达降低与患者对检查点阻断的反应增加有关。我们共同证明，翻译保真度缺陷会驱动肿瘤免疫原性，并可能用于癌症免疫治疗。 |
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评论：主要组织相容性复合体 （MHC） 分子呈递的异常肽是肿瘤根除的靶标，因为这些肽可被 T 细胞识别为外来肽。恶性细胞中的蛋白质合成失调，这可能导致异常肽的产生和呈递，这些肽可用于基于 T 细胞的疗法。为了研究翻译失调在免疫肿瘤控制中的作用，我们通过删除肿瘤细胞中的 tRNA wybutosine （yW） 合成蛋白 2 （TYW2） 来破坏翻译保真度，并使用免疫肽组学、基因组学和功能测定表征对翻译保真度和免疫原性的下游影响。这些分析表明，TYW2 敲除 （KO） 细胞产生免疫原性框外肽。此外，Tyw2 缺失会增加肿瘤免疫原性，并导致体内抗程序性细胞死亡 1 （PD-1） 检查点阻断敏感性 。重要的是，TYW2 表达降低与患者对检查点阻断的反应增加有关。我们共同证明，翻译保真度缺陷会驱动肿瘤免疫原性，并可能用于癌症免疫治疗。 |
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揭示农村医疗保健差异的隐藏驱动因素
评论：与生活在城市地区的患者相比，生活在农村社区的慢性病（包括癌症）患者的生存率较低。在本期中，Unger 等人对挑战农村患者的因素进行了很好的概述，同时强调了临床试验的可用性如何改善农村结果。1 他们讨论了延迟诊断、保险不足、提供者短缺、合并症和贫困的发生率较高以及其他因素。所有这些都是公认的因素，导致农村社区癌症患者预后不佳。然而，农村地区的患者和提供者都面临着鲜为人知的挑战，即使可以克服更众所周知的因素，也可能导致持续和较差的结果。这些因素很重要，不仅因为它们有助于癌症护理决策和结果，还因为它们还加剧了生活在农村地区的患者不愿意参加临床试验的情况。 纽约州、华盛顿州和宾夕法尼亚州等人口稠密的州以及怀俄明州、阿拉斯加和达科他州等人口稀少的大州都存在农村做法。来自后一个地方的患者面临着长期的提供者短缺以及长途驾驶进行常规护理的挑战。这两者都导致患者倾向于忽视可能看起来很轻微但有助于延迟诊断的早期体征和症状。1 |
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评论：与生活在城市地区的患者相比，生活在农村社区的慢性病（包括癌症）患者的生存率较低。在本期中，Unger 等人对挑战农村患者的因素进行了很好的概述，同时强调了临床试验的可用性如何改善农村结果。1 他们讨论了延迟诊断、保险不足、提供者短缺、合并症和贫困的发生率较高以及其他因素。所有这些都是公认的因素，导致农村社区癌症患者预后不佳。然而，农村地区的患者和提供者都面临着鲜为人知的挑战，即使可以克服更众所周知的因素，也可能导致持续和较差的结果。这些因素很重要，不仅因为它们有助于癌症护理决策和结果，还因为它们还加剧了生活在农村地区的患者不愿意参加临床试验的情况。 纽约州、华盛顿州和宾夕法尼亚州等人口稠密的州以及怀俄明州、阿拉斯加和达科他州等人口稀少的大州都存在农村做法。来自后一个地方的患者面临着长期的提供者短缺以及长途驾驶进行常规护理的挑战。这两者都导致患者倾向于忽视可能看起来很轻微但有助于延迟诊断的早期体征和症状。1 |
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美国农村的癌症：改善临床试验的可及性和肿瘤护理的质量
评论：美国农村地区的癌症发病率和死亡率高于城市人群。本综述基于这样一种观点，即公平——消除个体群体之间不必要和可预防的差异——应该是农村地区患者获得癌症护理资源的基础。获得癌症临床试验是识别和理解获得优质肿瘤护理的障碍的框架。作者讨论了农村生活、社会经济地位、文化和健康之间的相互作用;他们强调了农村地区的经济考虑往往会限制获得临床试验和肿瘤护理的机会，因为考虑到即使患者数量较少，也需要高质量的肿瘤护理，规模经济不适用于这些地区。作者提出了增加临床试验机会和提高农村地区肿瘤护理质量的解决方案，将这些目标视为伦理和道德上的当务之急。 |
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评论：美国农村地区的癌症发病率和死亡率高于城市人群。本综述基于这样一种观点，即公平——消除个体群体之间不必要和可预防的差异——应该是农村地区患者获得癌症护理资源的基础。获得癌症临床试验是识别和理解获得优质肿瘤护理的障碍的框架。作者讨论了农村生活、社会经济地位、文化和健康之间的相互作用;他们强调了农村地区的经济考虑往往会限制获得临床试验和肿瘤护理的机会，因为考虑到即使患者数量较少，也需要高质量的肿瘤护理，规模经济不适用于这些地区。作者提出了增加临床试验机会和提高农村地区肿瘤护理质量的解决方案，将这些目标视为伦理和道德上的当务之急。 |
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间隔和筛查检测到的乳腺癌的发病率和危险因素
评论：重要性乳腺 X 线摄影筛查是早期发现和降低乳腺癌 （BC） 死亡率的唯一行之有效的方法。然而，许多患者在之前的筛查中被遗漏;因此，他们在筛查轮次的间隔之间收到诊断，称为间隔癌症 （IntCa）。一些 IntCa 在筛选轮次之间快速增长。目的调查 IntCa 和筛查检测乳腺癌 （ScrCa） 的发生率和比例，并确定与 IntCa.Design、环境和参与者相关的因素这项基于人群的队列研究于 1989 年 1 月至 2020 年 3 月进行，随访至 2020 年，平均 （SD） 随访 13 （8.3） 年。统计分析于 2023 年 2 月至 2024 年 6 月进行。它包括居住在瑞典斯德哥尔摩的无癌女性 （N = 527 144），她们在 1989 年至 2020 年期间被邀请接受乳房 X 光检查（40-74 岁）。包括另一组女性，她们参加了 Karolinska 乳房 X 光检查项目以进行乳腺癌风险预测研究，并拥有可用的乳房 |
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评论：重要性乳腺 X 线摄影筛查是早期发现和降低乳腺癌 （BC） 死亡率的唯一行之有效的方法。然而，许多患者在之前的筛查中被遗漏;因此，他们在筛查轮次的间隔之间收到诊断，称为间隔癌症 （IntCa）。一些 IntCa 在筛选轮次之间快速增长。目的调查 IntCa 和筛查检测乳腺癌 （ScrCa） 的发生率和比例，并确定与 IntCa.Design、环境和参与者相关的因素这项基于人群的队列研究于 1989 年 1 月至 2020 年 3 月进行，随访至 2020 年，平均 （SD） 随访 13 （8.3） 年。统计分析于 2023 年 2 月至 2024 年 6 月进行。它包括居住在瑞典斯德哥尔摩的无癌女性 （N = 527 144），她们在 1989 年至 2020 年期间被邀请接受乳房 X 光检查（40-74 岁）。包括另一组女性，她们参加了 Karolinska 乳房 X 光检查项目以进行乳腺癌风险预测研究，并拥有可用的乳房 |
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将浆细胞游离 DNA 片段末端基序和大小与基因组特征相结合，可实现肺癌检测
评论：肺癌的早期发现对于提高患者生存率非常重要。使用游离 DNA （cfDNA） 全基因组测序的液体活检为肺癌筛查提供了一种有前途的途径，为当前的筛查方式提供了一种潜在的替代或补充方法。在这里，我们旨在通过整合 cfDNA 的片段和基因组特征来开发和验证一种方法，以提高不同人群的肺癌检测准确性。基于深度学习的分类器使用来自多机构研究参与者的综合 cfDNA 片段组学特征进行训练，包括韩国发现数据集（218 名肺癌患者和 2,559 名对照）、韩国验证数据集（111 名肺癌患者和 1,136 名对照）和独立的白人验证队列（50 名肺癌患者和 50 名对照）。在发现数据集中，使用按大小划分的片段末端基序的分类器（一种同时捕获片段末端基序和大小分布的特征）的性能优于独立的片段末端基序和片段大小分类器，实现了 0.917 的曲线下面积 （AUC）。按大小和基因组覆盖率整合片段末端基序的集成分类器实现了改进的性能，AUC |
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评论：肺癌的早期发现对于提高患者生存率非常重要。使用游离 DNA （cfDNA） 全基因组测序的液体活检为肺癌筛查提供了一种有前途的途径，为当前的筛查方式提供了一种潜在的替代或补充方法。在这里，我们旨在通过整合 cfDNA 的片段和基因组特征来开发和验证一种方法，以提高不同人群的肺癌检测准确性。基于深度学习的分类器使用来自多机构研究参与者的综合 cfDNA 片段组学特征进行训练，包括韩国发现数据集（218 名肺癌患者和 2,559 名对照）、韩国验证数据集（111 名肺癌患者和 1,136 名对照）和独立的白人验证队列（50 名肺癌患者和 50 名对照）。在发现数据集中，使用按大小划分的片段末端基序的分类器（一种同时捕获片段末端基序和大小分布的特征）的性能优于独立的片段末端基序和片段大小分类器，实现了 0.917 的曲线下面积 （AUC）。按大小和基因组覆盖率整合片段末端基序的集成分类器实现了改进的性能，AUC |
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癌症相关成纤维细胞促进高乳酸微环境，驱动胰腺癌神经周围浸润
评论：神经周围浸润 （PNI） 是胰腺癌的关键预后因素，与侵袭性肿瘤行为和不良患者预后相关。PNI 公认的临床影响突出了更好地了解 PNI 诱导表型的分子机制的必要性。在这项研究中，我们分离了 PNI 相关的癌症相关成纤维细胞 （pCAFs），与非神经周围浸润相关 CAF （npCAF） 相比，胰腺癌中促进神经侵袭的能力显着增强。单细胞、高通量测序和代谢组学数据显示 pCAFs 中糖酵解的显著上调，促进了有利于癌症进展的高乳酸肿瘤微环境。pCAF 衍生的乳酸被肿瘤细胞吸收，促进组蛋白 H3K18 乳酸化。乳酸诱导的表观遗传修饰激活了神经侵袭相关基因（如 L1CAM 和 SLIT1）的转录，从而驱动胰腺癌中的 PNI。对 pCAFs 中代谢重编程的进一步探索揭示了糖酵解酶 GAPDH 的乙酰化增强，这与酶活性和糖酵解通量的增加相关。在基因工程小鼠模型中，靶向 GAPDH 和乳酰化修饰显着抑制了神经侵袭。临床数据表明，高水平的 |
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评论：神经周围浸润 （PNI） 是胰腺癌的关键预后因素，与侵袭性肿瘤行为和不良患者预后相关。PNI 公认的临床影响突出了更好地了解 PNI 诱导表型的分子机制的必要性。在这项研究中，我们分离了 PNI 相关的癌症相关成纤维细胞 （pCAFs），与非神经周围浸润相关 CAF （npCAF） 相比，胰腺癌中促进神经侵袭的能力显着增强。单细胞、高通量测序和代谢组学数据显示 pCAFs 中糖酵解的显著上调，促进了有利于癌症进展的高乳酸肿瘤微环境。pCAF 衍生的乳酸被肿瘤细胞吸收，促进组蛋白 H3K18 乳酸化。乳酸诱导的表观遗传修饰激活了神经侵袭相关基因（如 L1CAM 和 SLIT1）的转录，从而驱动胰腺癌中的 PNI。对 pCAFs 中代谢重编程的进一步探索揭示了糖酵解酶 GAPDH 的乙酰化增强，这与酶活性和糖酵解通量的增加相关。在基因工程小鼠模型中，靶向 GAPDH 和乳酰化修饰显着抑制了神经侵袭。临床数据表明，高水平的 |
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文献阅读 | Science Bulletin | 产后猪肝脏发育的单细胞动力学
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文献分享 | Microbiome ：单细胞基因组揭示人类菌群中的移动基因组与抗生素耐药组的动态
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【全球同步直播】单细胞测序革命性突破！MobiuSCOPE开启全长RNA解析新时代
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【IF 58.7】液体活检再突破！吴一龙教授牵头中国成果登陆国际顶刊Nature Medicine
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