在癌症实验模型中通过定制的化学诱变诱导错配修复缺陷基因型
评论：错配修复缺陷 （MMRd） 肿瘤含有数千个富含插入-缺失 （插入缺失） 的体细胞突变，因此对免疫治疗具有高度敏感性。我们试图使用诱变剂在免疫抗性细胞中复制这种表型，以设计 MMRd 基因型。替莫唑胺 （TMZ） 和顺铂的组合导致 Msh2 表观遗传缺失导致小鼠细胞系中富含插入缺失的高突变载量的快速积累。预处理的细胞对 PD-1 阻断敏感。用 TMZ 、 顺铂和携带抗 PD-1 的免疫耐药肿瘤细胞进行全身治疗导致存活率增加、瘤内 T 细胞浸润和 Msh2 表达下调，而不影响健康组织。在一项对 18 名难治性错配修复熟练的结直肠癌患者的临床试验中，未见反应，但 MMRd 特征出现在游离 DNA 中。这些发现表明，通过化学诱变概括 MMRd 基因型可以产生免疫原性表型。 |
原文链接：xmolJournal
分类：#xmolJournal #Week252025
评论：错配修复缺陷 （MMRd） 肿瘤含有数千个富含插入-缺失 （插入缺失） 的体细胞突变，因此对免疫治疗具有高度敏感性。我们试图使用诱变剂在免疫抗性细胞中复制这种表型，以设计 MMRd 基因型。替莫唑胺 （TMZ） 和顺铂的组合导致 Msh2 表观遗传缺失导致小鼠细胞系中富含插入缺失的高突变载量的快速积累。预处理的细胞对 PD-1 阻断敏感。用 TMZ 、 顺铂和携带抗 PD-1 的免疫耐药肿瘤细胞进行全身治疗导致存活率增加、瘤内 T 细胞浸润和 Msh2 表达下调，而不影响健康组织。在一项对 18 名难治性错配修复熟练的结直肠癌患者的临床试验中，未见反应，但 MMRd 特征出现在游离 DNA 中。这些发现表明，通过化学诱变概括 MMRd 基因型可以产生免疫原性表型。 |
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