通过靶向 IL-15R 信号传导增强自然杀伤细胞的抗肿瘤免疫力
评论：白细胞介素-15 受体 （IL-15R） 激动剂在临床前模型中诱导抗肿瘤免疫。然而，剂量限制性毒性阻碍了他们的临床开发。我们进行了全基因组 CRISPR 筛选，以揭示自然杀伤 （NK） 细胞中完整的 IL-15R 信号传导机制，发现泛素依赖性 IL-15R 降解是抑制 IL-15R 信号传导的主要机制。关键命中包括 NEDD8 E2 偶联酶 UBE2F、泛素 E3 连接酶 ARIH2 和 Cullin-5 环 E3 连接酶 （CRL5） 成员。我们发现 UBE2F 是 CUL5 的 neddylation 和激活所必需的，而 ARIH2 有助于 CRL5 介导的 IL-15RB 降解。ARIH2 或 UBE2F 消融增加了 IL-15RB 表面表达并增强了信号传导，导致促炎细胞因子的产生并增强了自然和 CAR 介导的细胞毒性。在缺乏 Arih2、Rnf7 或 Ube2f 的小鼠中，我们观察到 |
原文链接：xmolJournal
分类：#xmolJournal #Week252025
评论：白细胞介素-15 受体 （IL-15R） 激动剂在临床前模型中诱导抗肿瘤免疫。然而，剂量限制性毒性阻碍了他们的临床开发。我们进行了全基因组 CRISPR 筛选，以揭示自然杀伤 （NK） 细胞中完整的 IL-15R 信号传导机制，发现泛素依赖性 IL-15R 降解是抑制 IL-15R 信号传导的主要机制。关键命中包括 NEDD8 E2 偶联酶 UBE2F、泛素 E3 连接酶 ARIH2 和 Cullin-5 环 E3 连接酶 （CRL5） 成员。我们发现 UBE2F 是 CUL5 的 neddylation 和激活所必需的，而 ARIH2 有助于 CRL5 介导的 IL-15RB 降解。ARIH2 或 UBE2F 消融增加了 IL-15RB 表面表达并增强了信号传导，导致促炎细胞因子的产生并增强了自然和 CAR 介导的细胞毒性。在缺乏 Arih2、Rnf7 或 Ube2f 的小鼠中，我们观察到 |
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