全基因组 CRISPR 筛选显示 mTOR 抑制启动头颈癌的铁蛋白自噬和铁死亡
评论：聚集在 PI3K/mTOR 通路持续激活上的基因组改变代表了癌症中最常改变的信号回路之一。然而，mTOR 抑制剂 （mTORi） 的临床疗效有限。在这里，我们利用头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC） 中 PI3K/mTOR 信号传导的广泛激活以及 mTORi 在 HNSCC 实验模型和最近的临床试验中的有希望的作用，以获得对 mTORi 抗肿瘤活性的机制理解。全基因组 CRISPR 筛选显示，mTORi 治疗促进铁蛋白的自噬降解（铁蛋白自噬），从而增加细胞内游离铁，诱导脂质过氧化，并最终通过铁死亡驱动癌细胞死亡。这些发现为协同组合重新利用已批准的药物提供了基本原理，这些药物可以禁用细胞铁死亡防御机制。总之，本研究为 HNSCC 中 mTORi 的抗肿瘤活性提供了一个分子框架，从而揭示了 HNSCC 和许多表现出过度活跃的 PI3K/mTOR 信号传导的人类恶性肿瘤的多模式精准疗法。 |
原文链接：xmolJournal
分类：#xmolJournal #Week232025
评论：聚集在 PI3K/mTOR 通路持续激活上的基因组改变代表了癌症中最常改变的信号回路之一。然而，mTOR 抑制剂 （mTORi） 的临床疗效有限。在这里，我们利用头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC） 中 PI3K/mTOR 信号传导的广泛激活以及 mTORi 在 HNSCC 实验模型和最近的临床试验中的有希望的作用，以获得对 mTORi 抗肿瘤活性的机制理解。全基因组 CRISPR 筛选显示，mTORi 治疗促进铁蛋白的自噬降解（铁蛋白自噬），从而增加细胞内游离铁，诱导脂质过氧化，并最终通过铁死亡驱动癌细胞死亡。这些发现为协同组合重新利用已批准的药物提供了基本原理，这些药物可以禁用细胞铁死亡防御机制。总之，本研究为 HNSCC 中 mTORi 的抗肿瘤活性提供了一个分子框架，从而揭示了 HNSCC 和许多表现出过度活跃的 PI3K/mTOR 信号传导的人类恶性肿瘤的多模式精准疗法。 |
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