靶向易休眠乳腺癌细胞对 PIK3C3-mTORC1 信号传导的依赖性减弱转移启动
评论：由于在临床休眠阶段缺乏特定的靶点，因此在原发性肿瘤切除后阻止乳腺癌转移复发仍然具有挑战性。为了识别这些脆弱性，我们对两种具有不同休眠特性的乳腺癌细胞系进行了全基因组 CRISPR 筛选：4T1 （短期休眠） 和 4T07 （长期休眠）。易进入休眠状态的 4T07 细胞表现出对 III 类 PI3K （PIK3C3） 的独特依赖性。出乎意料的是，由于溶酶体依赖性信号传导发生在细胞外围，4T07 细胞表现出比 4T1 细胞更高的雷帕霉素复合物 1 （mTORC1） 活性机制靶标。PIK3C3 的药理学抑制在 4T1-4T07 模型以及人乳腺癌细胞系和乳腺癌患者来源的异种移植物中抑制了这种表型。此外，抑制 PIK3C3 选择性地降低了 4T07 模型中的转移负荷，并消除了 HER2 依赖性小鼠乳腺癌休眠模型中的休眠细胞。这些发现表明，PIK3C3 外周溶酶体对 mTORC1 的信号转导可能代表预 |
原文链接：xmolJournal
分类：#xmolJournal #Week202025
评论：由于在临床休眠阶段缺乏特定的靶点，因此在原发性肿瘤切除后阻止乳腺癌转移复发仍然具有挑战性。为了识别这些脆弱性，我们对两种具有不同休眠特性的乳腺癌细胞系进行了全基因组 CRISPR 筛选：4T1 （短期休眠） 和 4T07 （长期休眠）。易进入休眠状态的 4T07 细胞表现出对 III 类 PI3K （PIK3C3） 的独特依赖性。出乎意料的是，由于溶酶体依赖性信号传导发生在细胞外围，4T07 细胞表现出比 4T1 细胞更高的雷帕霉素复合物 1 （mTORC1） 活性机制靶标。PIK3C3 的药理学抑制在 4T1-4T07 模型以及人乳腺癌细胞系和乳腺癌患者来源的异种移植物中抑制了这种表型。此外，抑制 PIK3C3 选择性地降低了 4T07 模型中的转移负荷，并消除了 HER2 依赖性小鼠乳腺癌休眠模型中的休眠细胞。这些发现表明，PIK3C3 外周溶酶体对 mTORC1 的信号转导可能代表预 |
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