全基因组合成致死性筛选将亚精胺合酶确定为增强 Erdafitinib 在 FGFR 突变型膀胱癌中疗效的靶标。

评论：成纤维细胞生长因子受体 （FGFR） 家族成员的突变在转移性膀胱癌中经常观察到。泛 FGFR 抑制剂厄达替尼的开发为膀胱癌的治疗提供了重大进展，但耐药性仍然限制了其疗效。在这项研究中，我们对用厄达替尼处理的 FGFR 突变膀胱癌细胞系进行了无偏倚的全基因组 CRISPR-Cas9 合成致死筛选，并确定亚精胺合酶 （SRM） 是厄达替尼耐药的关键因素。此外，由 SRM 介导的亚精胺产生催化的 hypusin eIF5A 促进了 HMGA2 的高效翻译，进而促进了 EGFR 的表达。值得注意的是，SRM 的药物抑制增强了 erdafitinib 在体外和体内的疗效。总之，这些结果提供了证据，表明靶向 SRM 可以减弱 HMGA2 的翻译，从而减少 EGFR 转录，从而提高 FGFR 突变膀胱癌细胞对厄达替尼治疗的敏感性。 |

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